Hovedpersonen og fortelleren Lin, er på rømmen fra en langtidsdom, og søker tilflukt i Bombays slumstrøk, der han oppretter en improvisert praksis som doktor for 25.000 slumbeboere. En takknemlighetsgjeld til byens ubestridte mafiaboss kaster ham siden ut i et nytt liv som Bombay-mafiaens våpenpusher, smugler og falskner, geriljakriger i Afghanistan ... Romanen tar utgangspunkt i forfatterens egen historie, og er blant mye annet en lang kjærlighetserklæring til Bombay og India. Men først og fremst handler Shantaram om et liv og en reise helt i randsonen av hva et menneske kan tåle, om frihetens pris, om betingelsene for en ny begynnelse, om kampen mellom det gode og det onde, om kjærlighet - om de store valg i livet.